פרופ' בת-שבע כרם
פרופ' בת-שבע כרם צילום: byDouglas Guthrie, hebrew university

סיסטיק פיברוזיס (CF) הינה מחלה תורשתית מקצרת ומסכנת חיים, הנגרמת על ידי מוטציות שונות בגן הסיסטיק פיברוזיס (CFTR). המחלה פוגעת קשות במערכות גוף רבות וגורמת נזק חמור לתפקוד הריאות והלבלב.

הגן CFTR שנפגע מקודד לתעלת כלוריד(Cl), הממוקמת על פני תאי אפיתל לאורך מערכת הנשימה, דרכי העיכול והבלוטות האקסוקריניות. פעילות לקויה של תעלת ה-CFTR מובילה להצטברות של ריר סמיך, המצטבר לאורך עץ סימפונות הריאה ומהווה מצע להתרבות חיידקים, פוגע ביכולת חילוף הגזים, ומוביל למחלת ריאות כרונית אשר מהווה את הגורם העיקרי לתחלואה ולתמותה.

המחלה אמנם אינה מדבקת אך היא נחשבת כיום למחלה חשוכת מרפא. קבוצת חוקרים נרחבת מהאוניברסיטה העברית וחברת SpliSense, בשיתוף עם האוניברסיטאות אלבמה האמריקאית, אמורי האמריקאית, פריס הצרפתית, מורדוך האוסטרלית, והמרכז הרפואי הדסה - בהובלת פרופ' בת-שבע כרם מהמחלקה לגנטיקה באוניברסיטה העברית, הציבה לעצמה למטרה לפתח טיפול חדש לחולי CF הנושאים מספר מוטציות למחלה.

אחת המוטציות, המוגדרת בשם "3849+10 KB C-to-T", מובילה לפירוק מולקולות ה-RNA מגן ה-CFTR או לחילופין ליצירת חלבון CFTR קצר ולא פעיל. למעשה, מוטציה זו היא השביעית בשכיחותה בארה"ב והשמינית בשכיחותה באירופה, ונישאת על ידי כ- 1600 חולי CF בעולם. זאת ועוד, המוטציה שכיחה בקרב אוכלוסיות מסוימות כגון יהודים אשכנזים. "היות והטיפולים התרופתיים הזמינים כיום לחולי CF נותנים מענה רק לחלק מהחולים, יש צורך באסטרטגיות נוספות לפיתוח תרופות אשר יתנו מענה לחולים נושאי מוטציות שאינן מגיבות לתרופות הקיימות, ביניהן מוטצית השחבור 3849+10 KB C-to-T", מסבירים החוקרים.

המחקר שפורסם לאחרונה במגזין המדעי Journal of Cystic Fibrosis, התמקד בגישה ייחודית המתבססת על מולקולות המכונות אנטיסנס אוליגונוקליאוטידים (antisense oligonucleotides), אשר ביכולתן להיקשר לרצפים ספציפיים לאורך מולקולות ה-RNA ולמנוע את השפעת המוטציה. סריקה של כ-30 מולקולות אלה במודל תאי הובילה לזיהוי של מספר מולקולות מסוימות, שהצליחו לתקן באופן יעיל את דפוס שחבור ה-RNA ולמנוע את הכללת הרצף השגוי התורם להתעוררות המחלה.

לאחר מכן נבדקה יעילות המולקולות הנבחרות בתאי אפיתל עצמם שמקורם במערכת הנשימה של חולי CF, הנושאים לפחות עותק אחד של המוטציה 3849+10kb C-to-T. נמצא כי למולקולות הנבחרות הייתה יכולת משמעותית לתקן את דגם שחבור ה-RNA וכן את פעילות תעלת ה- CFTR. במילים אחרות, מולקולות האנטיסנס אוליגונוקליאוטידים הצליחו לחדור ביעילות לתאי האפיתל, ללא שימוש בנשאים ש"יסיעו" אותם למקום הדרוש תיקון, ולבצע בהן את השינויים הגנטיים הנדרשים. לאחר בחינה של יעילות המולקולות הנבחרות במערכות תאיות שונות, שמקורן מחולי CF שונים, זיהו החוקרים מולקולה אחת מרכזית, אשר הראתה יעילות גבוהה בתיקון דגם השחבור ושיקום מלא של התפקוד התקין של התעלה.

"רמות פעילות תעלת ה-CFTR לאחר הטיפול במולקולה שנמצאה צפויות להעניק יתרון קליני משמעותי לחולים ולשפר את איכות חייהם", אמרה פרופ' כרם השבוע. "התוצאות שהושגו במחקר הנוכחי מהוות את הבסיס לפיתוח קליני של המולקולה המובילה על ידי חברת SpliSense. התרופה החדשה שנפתח תינתן באינהלציה לחולי CF הנושאים את המוטציה".